Seminario: “Sindrome del cromosoma X Fragile: aspetti neurobiologici, strategie farmacologiche e implicazioni per i disordini dello spettro dell’autismo “.

21/12/2021

Abstract:

La sindrome del cromosoma X Fragile (FXS) è la prima causa di Disabilità Intellettiva (DI) ereditaria e una forma frequente di disordine dello spettro dell’autismo. Nella maggior parte dei casi, l’espansione di triplette CGG e il silenziamento del gene FMR1 causano la carenza della proteina FMRP, una RNA binding protein coinvolta in diversi aspetti del metabolismo degli RNA. L’assenza di FMRP nel cervello è responsabile dell’alterata espressione di numerose proteine coinvolte nella omeostasi sinaptica. I maggiori risultati nella comprensione dei meccanismi molecolari che sottendono la malattia sono stati raggiunti grazie all’uso del modello murino Fmr1 knock out (KO), le cui caratteristiche fenotipiche principali sono una alterata plasticità sinaptica, un incremento delle spine dendritiche con morfologia alterata e l’incremento della suscettibilità alle crisi epilettiche. Il nostro gruppo, utilizzando una combinazione di tecniche di biochimica, di imaging e di elettrofisiologia ha evidenziato nelle sinapsi del topo Fmr1 KO modifiche del complesso recettoriale mGlu5/Homer/NMDA che causano il mal funzionamento dei recettori (Aloisi et al., Nat Commun 2017).
Inoltre, abbiamo recentemente evidenziato alterazioni del metabolismo energetico mitocondriale (D’Antoni et al., Biol Chem, 2020) e del metabolismo dell’RNA (Di Marco et al., Neurobiol Dis 2021) e abbiamo studiato l’effetto dell’attivazione del recettore per la serotonina 5-HT 7 su alcune caratteristiche fenotipiche del topo Fmr1 KO (Spatuzza, in prep.). Poichè la disregolazione di segnali di trasduzione a livello sinaptico può rappresentare un meccanismo biologico comune a diversi disturbi associati a Disabilità Intellettiva (DI)
e autismo, siamo attualmente studiando il pattern di espressione del recettore mGlu5 e delle proteine interattrici che ne regolano il funzionamento in diversi modelli animali di DI e autismo e in campioni di tessuto cerebrale umano. I risultati hanno implicazioni importanti per future strategie terapeutiche e scoperte di biomarcatori utili per malattie con DI e autismo.

INFO : seminari.irib@irib.cnr.it