A Novel Homozygous Variant in DYSF Gene Is Associated with Autosomal Recessive Limb Girdle Muscular Dystrophy R2/2B

Abstract: 

Il lavoro è stato realizzato utilizzando un approccio genetico-molecolare e proteico-computazionale. E’ stata identificata una nuova variante genetica c.5033G>A, p.Cys1678Tyr (NM_003494), mediante Next Generation Sequencing, associata ad una particolare forma di distrofia dei cingoli LGMDR2. Tale variante è localizzata nell’esone 45 del gene che codifica per la disferlina, importante proteina coinvolta nella riparazione della membrana plasmatica. Il muscolo contraendosi ripetutamente è sottoposto a continuo stress meccanico e va incontro a continue microlesioni che sono riparate da un sofisticato sistema riparativo. La disferlina partecipa attivamente a questo importante meccanismo che vede coinvolte varie altre proteine.
L’ alterazione strutturale alla base delle probabili disfunzioni della variante è stata dimostrata utilizzando un modello proteico 3D predittivo ottenuto dal sistema di intelligenza artificiale AlphaFold. Inoltre a supporto del probabile effetto deleterio della variante sull’attività proteica, sono i risultati funzionali ottenuti mediante analisi in silico MutPred2, PhD-SNP, PolyPhen2, CADD, SNAP2, Pmut, Panther, SIFT, PROVEN and Mutation Taster.
L’identificazione di una nuova variante genetica causativa di LGMDR2 espande lo spettro mutazionale del gene DYSF e incrementa il numero di famiglie riportate in letteratura, affette da questa rara patologia. Ciò è essenziale per l’identificazione di fattori genetici addizionali che contribuiscono alla variabilità fenotipica osservata e all’individuazione di nuovi candidati target terapeutici. Inoltre, l’esatta caratterizzazione genetica dei differenti sottotipi di distrofie dei cingoli dà l’opportunità ai pazienti di essere arruolati in trials clinici per testare nuove terapie non ancora disponibili per molte forme.

 

 

 

Articolo originale su:  Int. J. Mol. Sci. 2022