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E’ attivo un laboratorio di ricerca che si occupa dello studio delle alterazioni enzimatiche e genetiche nella Malattia di Niemann Pick A e B o Deficit da Sfingomielinasi acida, una malattia lisosomiale, causata dalla carenza o dal ridotto funzionamento dell’enzima Sfingomielinasi acida, contenuto nei lisosomi delle cellule presenti in gran parte dell’organismo.

Le attività di questo Centro di Ricerca e Diagnosi non richiedono prenotazione né prescrizione medica.

Lo studio viene effettuato inviando un campione di sangue come specificato nella  modulistica.

contatti: Laboratorio  091.6809179

Per richieste e collaborazioni contattare: malattiemetaboliche@irib.cnr.it

In Partnership con:

Modulistica

• Scheda paziente malattia Anderson-Fabry
• Scheda paziente malattia di Niemann-Pick
• Richiesta di invio Kit DBS
• Richiesta invio campioni

Dal 2021 presso il Centro di Diagnosi e Ricerca di Malattie da Accumulo Lisosomiale dell’Istituto per la Ricerca e l’Innovazione Biomedica del CNR di Palermo, ci occupiamo anche dello studio delle alterazioni enzimatiche e genetiche della malattia di Niemann Pick di tipo A (ORPHA 77292) e B (ORPHA 77293).

I tipi A e B della malattia di Niemann Pick o Deficit da Sfingomielinasi acida (ASMD) possono essere considerati gli estremi di un continuum patologico caratterizzato dalla medesima alterazione genica che viene trasmessa con modalità autosomica recessiva. In entrambi i tipi, infatti è coinvolto il gene SMPD1 (sphingomyelinphosphodiesterase 1), localizzato sul braccio corto del cromosoma 11 (locus 11p15.4). Oltre un centinaio di mutazioni, puntiformi, piccole delezioni, alterazioni di splicing, sono descritte in letteratura [1-3]. Questo gene codifica per la sfingomielinasi acida (ASM), un enzima di 631 amminoacidi che presiede alla degradazione della sfingomielina in ceramide e fosforilcolina, il cui mancato o deficitario funzionamento comporterà un alterato metabolismo della sfingomielina che si accumulerà all’interno di diversi tipi cellulari, dando origine al meccanismo che sta alla base della malattia.

La malattia è panetnica e la sua incidenza nella popolazione generale varia da 1:100.000 a 1:264.000. Il tipo A è più diffuso tra gli ebrei Ashkenazi, mentre il tipo B presenta percentuali di incidenza più elevate nelle popolazioni del Nord Africa, Turchia e Paesi Arabi[1,4-5].

Dal punto di vista clinico, il tipo A, caratterizzato da esordio precoce, in epoca neonatale, presenta un quadro clinico definito da epatosplenomegalia, arresto del normale sviluppo psicomotorio, progressiva perdita di tono muscolare per giungere ad una franca ipotonia e deterioramento neuromotorio sempre più evidente[6]. Una elevata percentuale di pazienti all’esame del fondo oculare presenta una macchia rosso ciliegia in sede maculare. La morte, non raramente per insufficienza respiratoria, avviene nei primi anni di vita.

La malattia di Niemann Pick tipo B definita come forma non neuropatica, presenta un decorso ad andamento cronico, composto da epatosplenomegalia, ritardo o perturbamento dell’accrescimento staturale e compromissione polmonare. Sono state descritte anche alterazioni emato-chimiche quali trombocitopenia, leucopenia, sintomatologia algica ossea e osteopenia con ritardo nella maturazione scheletrica. Meno frequente, rispetto al tipo A, è il riscontro della macchia rosso ciliegia in sede maculare [7]. Sono stati descritti, in letteratura, pazienti con caratteristiche cliniche intermedie rispetto ai tipi A e B sopracitati.

Essendo una patologia autosomica recessiva, affinché il fenotipo clinico si manifesti, è necessario che entrambe le copie alleliche (quella di origine materna e quella di origina paterna) siano mutate, pertanto il paziente affetto dalla malattia di Niemann  Pick di tipo A e B può essere omozigote per una singola mutazione o eterozigote composto (due mutazioni diverse, una nell’allele trasmesso dal padre ed una in quello trasmesso dalla madre). I genitori (geneticamente definiti eterozigoti) solitamente hanno una sola mutazione e non presentano espressione clinica della malattia: sono i cosiddetti portatori sani. Due genitori eterozigoti hanno il 25% di probabilità di avere un figlio affetto dalla malattia e, non essendo una patologia legata ai cromosomi sessuali, entrambi i sessi sono ugualmente colpiti.

Anche per il Deficit da Sfingomielinasi acida sono stati documentati ritardi diagnostici e casi di misdiagnosi soprattutto con la malattia di Gaucher che per alcuni aspetti presenta un quadro clinico sovrapponibile alla malattia di Niemann Pick di tipo A e B. La diagnosi della malattia può essere eseguita tramite dosaggio dell’attività dell’enzima sfingomielinasi acida. L’indagine genetica è fondamentale per la conferma della malattia, per la prognosi e per la consulenza genetica.

Per quanto riguarda il trattamento, l’ASMD è una malattia genetica progressiva e potenzialmente fatale con nessuna opzione di trattamento approvata, al momento. I risultati degli studi clinici condotti su un nuovo farmaco, l’olipudasi alfa, su pazienti adulti e pediatrici, dimostrano chiaramente il potenziale di questo farmaco sperimentale di agire sulle manifestazioni cliniche dell’ASMD e di avere un impatto significativo sulla vita di chi è affetto da questa patologia devastante.

Bibliografia

• Simonario CM et al., The Demographics and Distribution of Type B Niemann-Pick Disease: Novel Mutations Lead to New Genotype/Phenotype Correlations Am J Hum Genet2002; 71(6): 1413–1419
• Rodriguez-Pascau, L et al., Identification and characterization of SMPD1 mutations causing Niemann-Pick types A and B in Spanish patients. Hum. Mutat 2009;  30:1117-1122.
• Zampieri S et al., SMPD1 mutation update: database and comprehensive analysis of published and novel variants, Hum Mutat 2016; 37:139–147.
• Meikle PJ et al., Prevalence of Lysosomal Storage Disorder. JAMA 1999; 281:249-254
• Schuchman EHThe pathogenesis and treatment of acid sphingomyelinase-deficient Niemann-Pick disease. J Inherit Metab Dis. 2007; 30(5):654-63.
• McGovern MM et al., Natural history of type A Niemann-Pick disease; possible endpoints for therapeutic trials, Neurology 2006; 66:228–232.
• Schuchman EHet al., Types A and B Niemann-Pick disease Mol. Genet. Metab 2017; 120:27-33

La malattia di Anderson-Fabry (o Fabry) prende il nome dai due dermatologi che in maniera del tutto indipendente la descrissero per la prima volta alla fine dell’Ottocento (1). Si tratta di un disordine metabolico, da accumulo lisosomiale, caratterizzato dal deficit funzionale dell’enzima α-galattosidasi A (α-Gal A). Tale deficit determina un’alterazione del metabolismo di alcuni glicosfingolipidi, prevalentemente globo-triaosilceramide (Gb3) e lyso-Gb3, che di conseguenza si accumulano nei lisosomi di numerosi tipi cellulari, soprattutto nelle cellule dell’endotelio vascolare (2). Ciò provoca manifestazioni cliniche sistemiche e complicanze di natura renale, cardiaca e cerebrovascolare o una combinazione di esse, che possono portare, intorno alla quarta o quinta decade di vita, a una morte prematura (3). Dal punto di vista eziologico, la Fabry è una enzimopatia lisosomiale X-linked determinata da mutazioni nel gene GLA, che codifica per l’α-Gal A (2). Ad oggi sono state descritte circa 900 mutazioni in pazienti Fabry. Il sospetto della malattia viene avanzato in base ai dati clinici, a quelli anamnestico-familiari e infine confermato attraverso analisi genetiche e biochimiche quali l’individuazione dell’alterazione genica specifica e il dosaggio dell’attività dell’α-galattosidasi A, che può essere nulla o deficitaria. Anche la determinazione dei substrati dell’enzima, Gb3 e lyso-Gb3, fornisce un supporto diagnostico.

I primi sintomi possono manifestarsi in età diverse, anche se generalmente nel periodo infantile, e avere entità e decorsi differenti (3). Il quadro clinico classico della malattia di Fabry insorge generalmente già in età pediatrica con acroparestesie urenti. La compromissione del sistema nervoso autonomo è responsabile dell’alterazione della sudorazione, che diviene elemento critico in particolari situazioni come la febbre e lo sforzo fisico, momenti in cui, per il disordine della termoregolazione, si possono avere delle tipiche crisi di dolore. Anche le manifestazioni dolorose gastrointestinali, associate a diarrea alternata a senso di pienezza addominale, trovano spiegazione nel coinvolgimento del sistema vegetativo locale. La cute nella malattia di Fabry può manifestare i tipici angiocheratomi, espressi principalmente nelle aree della “mutandina” o, addirittura, come angiocheratoma corporis diffusum e la presenza di un linfedema, soprattutto degli arti inferiori. L’occhio, come in molte malattie neuro-metaboliche, è interessato con espressioni che vanno dalla tipica cornea verticillata, alla cataratta, alle teleangectasie della congiuntiva. L’accumulo di glicosfingolipidi nelle cellule renali ne compromette la funzione, portando a una nefropatia progressiva che è una delle caratteristiche più critiche della malattia. Nei pazienti Fabry il cuore presenta frequentemente un’ipertrofia ventricolare sinistra, apparentemente idiopatica, una diretta compromissione dell’apparato valvolare e di conduzione intracardiaca, con complicanze che vanno dall’insufficienza cardiaca alla patologia aritmica, che può portare a morte per infarto del miocardio (4). Oltre che la compromissione del sistema nervoso periferico, il paziente con malattia di Fabry presenta un coinvolgimento diretto dell’encefalo con stroke ischemici giovanili e possibili episodi emorragici.

Oltre al fenotipo classico, sono identificati un numero crescente di individui con un fenotipo attenuato, varianti atipiche (5, 6). In letteratura sono riportati numerosi casi di malattia di Fabry, a esordio tardivo e sintomatologia sfumata, che manifestano sintomi a carico di un solo organo. Anche le varianti atipiche sono associate a mutazioni esoniche e un’attività enzimatica residua può essere presente anche nei maschi. Gli individui di sesso femminile, di solito eterozigoti, i cui organi sono chimere di cellule normali e malate, a causa della lyonizzazione del cromosoma X, hanno, generalmente, sintomi meno evidenti e quindi di più difficile individuazione (7). Fino a qualche anno fa si riteneva fossero privi di sintomi ma in realtà anche le femmine possono presentare, nelle fasi tardive, disordini cardio- e cerebrovascolari della stessa gravità degli individui emizigoti (8).

La malattia di Fabry è considerata rara ma, come emerge dalla recente letteratura, sarebbe più giusto considerarla un disordine non comune, poco conosciuto (9). La diagnosi risulta ancora oggi difficile proprio per le peculiarità della malattia, che si presenta con manifestazioni cliniche sovrapponibili a quelle di altre patologie e un’ampia possibilità di diagnosi differenziali che coinvolgono diverse specializzazioni mediche. L’errore diagnostico è un rischio concreto che determina una sottostima del reale numero di soggetti affetti (10).

Bibliografia

1. Brady RO, Gal AE, Bradley RM, Martensson E, Warshaw AL, Laster L. Enzymatic defect in Fabry’s disease. Ceramidetrihexosidase deficiency. N Engl J Med. 1967;276(21):1163-7.
2. Desnick RJ, Ioannou YA, Eng CM. Alpha-galactosidase A deficiency: Fabry disease. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The metabolic and molecular basis of inherited disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:3733-74.
3. Germain DP. Fabry disease. Orphanet J Rare Dis. 2010 22;5:30.
4. Gambarin FI, Disabella E, Narula J, et al. When should cardiologists suspect Anderson-Fabry disease? Am J Cardiol. 2010;106(10):1492-9.
5. Nakao S, Takenaka T, Maeda M, et al. An atypical variant of Fabry’s disease in men with left ventricular hypertrophy. N Engl J Med. 1995;333(5):288-93.
6. Nakao S, Kodama C, Takenaka T, et al. Fabry disease: detection of undiagnosed hemodialysis patients and identification of a “renal variant” phenotype. Kidney Int. 2003;64(3):801-7.
7. Morey C, Avner P. Genetics and epigenetics of the X chromosome. Ann N Y Acad Sci. 2010;1214:E18-33.
8. Pinto LL, Vieira TA, Giugliani R, Schwartz IV. Expression of the disease on female carriers of X-linked lysosomal disorders: a brief review. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:14.
9. Hoffmann B, Mayatepek E. Fabry disease-often seen, rarely diagnosed. Dtsch Arztebl Int. 2009;106(26);440-7.
10. Marchesoni CL, Roa N, Pardal AM, et al. Misdiagnosis in Fabry disease. J Pediatr. 2010;156(5):828-31.

Le malattie rare sono patologie che colpiscono un numero limitato di persone, ma che, nel loro insieme, rappresentano una sfida significativa per la sanità pubblica globale. Spesso di origine genetica, queste condizioni sono complesse e richiedono un approccio diagnostico e terapeutico altamente specializzato. Il nostro lavoro si concentra sulla ricerca e l’innovazione per migliorare la vita delle persone affette da queste patologie, con un’attenzione particolare a condizioni come la malattia di Fabry, la malattia di Pompe e la malattia di Gaucher.

Le basi genetiche e le sfide diagnostiche

La maggior parte delle malattie rare, incluse quelle lisosomiali come la Fabry, la Pompe e la Gaucher, è causata da mutazioni genetiche che alterano il funzionamento di specifici enzimi o proteine. Questi difetti genetici portano all’accumulo di sostanze dannose all’interno delle cellule, causando danni progressivi a organi e tessuti.

La principale sfida è la diagnosi precoce. A causa della rarità di queste condizioni e della variabilità dei sintomi, i pazienti spesso affrontano un lungo e difficile “odissea diagnostica”, che può ritardare l’inizio di una terapia efficace. La nostra ricerca si impegna a sviluppare metodi diagnostici più rapidi e precisi, come il sequenziamento genetico e il riconoscimento di biomarcatori specifici.

Approcci terapeutici innovativi

Una volta effettuata la diagnosi, la ricerca si concentra sullo sviluppo di terapie mirate. Le malattie lisosomiali, in particolare, hanno beneficiato di approcci terapeutici innovativi:

• Terapia di Sostituzione Enzimatica (ERT): è un trattamento che mira a rimpiazzare l’enzima mancante o non funzionante somministrando una sua versione ricombinante. È un approccio terapeutico efficace e consolidato per la malattia di Fabry e la malattia di Gaucher, riducendo l’accumulo di substrato e alleviando i sintomi. Anche per la malattia di Pompe la ERT ha rivoluzionato il trattamento, migliorando significativamente la funzione muscolare e la sopravvivenza.
• Terapia Genica: rappresenta la frontiera più avanzata. Si propone di correggere la causa della malattia inserendo una copia corretta del gene difettoso nelle cellule del paziente. Questa strategia ha il potenziale per offrire una cura definitiva in un’unica somministrazione.
• Farmaci chaperone: queste piccole molecole sono progettate per stabilizzare l’enzima difettoso, aiutandolo a raggiungere il suo corretto sito d’azione e ripristinare parzialmente la sua funzione. Sono un’alternativa terapeutica, in alcuni casi, per determinate mutazioni.

L’impegno nella ricerca sulle malattie rare non è solo un dovere etico, ma anche un’opportunità scientifica. Le scoperte fatte in questo campo spesso hanno un impatto più ampio, svelando meccanismi biologici fondamentali che possono essere rilevanti anche per malattie più comuni. Continuiamo a lavorare per tradurre la ricerca scientifica in speranza e soluzioni concrete per i pazienti e le loro famiglie.

L’oncologia è la branca della medicina dedicata allo studio, alla diagnosi e al trattamento dei tumori. Quando si parla di oncologia dei tumori cerebrali, si affronta una sfida particolarmente complessa, data la specificità e la delicatezza del sistema nervoso centrale. La ricerca in questo campo si concentra su un’approfondita comprensione delle basi biologiche di queste patologie e sullo sviluppo di terapie innovative.

Caratteristiche e sfide dei tumori cerebrali

I tumori cerebrali, come il glioblastoma, sono caratterizzati da un’elevata aggressività e da una notevole eterogeneità cellulare, che li rende resistenti alle terapie convenzionali. Una delle principali sfide è la cosiddetta barriera emato-encefalica, una rete di vasi sanguigni specializzati che protegge il cervello da sostanze potenzialmente dannose. Se da un lato questa barriera è vitale per il corretto funzionamento del cervello, dall’altro rende estremamente difficile il passaggio di molti farmaci chemioterapici, limitandone l’efficacia.

Approcci terapeutici e di ricerca

Per superare queste sfide, la ricerca si sta muovendo su diversi fronti:

• Chirurgia, Radioterapia e Chemioterapia: rimangono i pilastri del trattamento, ma vengono costantemente perfezionati. L’impiego di tecniche chirurgiche più precise e la radioterapia a fasci modulati permettono di massimizzare l’asportazione del tumore e di colpire le cellule cancerose con maggiore accuratezza, minimizzando i danni ai tessuti sani circostanti.
• Target Therapy (Terapia a bersaglio molecolare): si basa sull’identificazione di bersagli molecolari specifici, come proteine o vie di segnalazione, che guidano la crescita tumorale. I farmaci a bersaglio molecolare agiscono direttamente su questi meccanismi, offrendo un approccio terapeutico più selettivo e con meno effetti collaterali rispetto alla chemioterapia tradizionale.
• Immunoterapia: questo approccio rivoluzionario sfrutta il sistema immunitario del paziente per combattere il cancro. La ricerca si concentra sullo sviluppo di farmaci che rimuovono i “freni” che impediscono alle cellule immunitarie di riconoscere e attaccare le cellule tumorali, o su vaccini che addestrano il sistema immunitario a farlo.
• Terapia a Campi Elettrici (TTF): una tecnologia relativamente recente che utilizza campi elettrici a bassa intensità per interrompere la divisione delle cellule tumorali. Questo approccio non invasivo ha dimostrato di rallentare la crescita di tumori cerebrali come il glioblastoma, in combinazione con altri trattamenti.

La nostra ricerca mira a integrare queste diverse strategie per creare piani di trattamento personalizzati, basati sulle caratteristiche genetiche e molecolari di ogni singolo tumore, aprendo nuove speranze per la cura di queste complesse patologie.

Le malattie neurodegenerative e le malattie psichiatriche rappresentano due aree di grande complessità nella medicina moderna. Pur essendo tradizionalmente studiate come entità separate, la ricerca scientifica sta rivelando una crescente sovrapposizione nei loro meccanismi biologici e nei fattori di rischio. La nostra ricerca si concentra su questa intersezione per comprendere meglio le origini di queste condizioni e sviluppare approcci terapeutici più efficaci.

Le malattie neurodegenerative

Le malattie neurodegenerative, come l’Alzheimer, il morbo di Parkinson e la Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), sono caratterizzate dalla progressiva perdita di neuroni nel sistema nervoso centrale. Questo processo porta a un declino delle funzioni cognitive (memoria, linguaggio) e motorie (equilibrio, movimento). La ricerca si concentra sull’identificazione dei fattori scatenanti, come l’accumulo di proteine anomale (ad esempio, la proteina beta-amiloide nell’Alzheimer o l’alfa-sinucleina nel Parkinson) e il ruolo dell’infiammazione e dello stress ossidativo.

Le malattie psichiatriche

Le malattie psichiatriche, come la schizofrenia, il disturbo bipolare e la depressione maggiore, sono disturbi che influenzano il pensiero, l’umore e il comportamento. Nonostante le loro cause esatte non siano completamente note, la ricerca indica che sono il risultato di una complessa interazione tra fattori genetici, ambientali e biologici, inclusi squilibri nei neurotrasmettitori come la serotonina e la dopamina.

L’intersezione e il futuro della ricerca

La novità risiede nel riconoscimento di una stretta connessione tra queste due categorie di malattie. Evidenze crescenti mostrano che:

• Sintomi psichiatrici nelle malattie neurodegenerative: le persone con malattie neurodegenerative spesso sviluppano sintomi psichiatrici, come depressione, ansia o disturbi psicotici, molto prima dell’insorgenza dei sintomi motori o cognitivi.
• Fattori di rischio comuni: un’infiammazione cronica o uno squilibrio del microbiota intestinale possono contribuire sia al declino cognitivo che a disturbi dell’umore.
• Biomarcatori condivisi: alcuni biomarcatori genetici o biologici si stanno dimostrando rilevanti per entrambe le tipologie di patologie.

Comprendere questa interconnessione ci permette di esplorare nuove piste terapeutiche. Ad esempio, una terapia che mira a ridurre l’infiammazione o a ripristinare l’equilibrio intestinale potrebbe avere un impatto benefico su entrambe le condizioni. Questo approccio integrato mira a superare le barriere disciplinari per affrontare il problema in modo olistico, offrendo nuove speranze per la diagnosi precoce e il trattamento.