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La ricerca scientifica sta esplorando nuove e rivoluzionarie sinergie per lo sviluppo di terapie e strumenti diagnostici. Al centro di questo avanzamento si trova la combinazione tra le nanotecnologie e le vescicole extracellulari (EV), minuscole strutture naturali prodotte dalle cellule.

 

Le vescicole extracellulari: messaggeri naturali

Le vescicole extracellulari sono particelle di dimensioni nanometriche rilasciate da quasi tutte le cellule del nostro corpo. Non sono scarti cellulari, come si pensava in passato, ma veri e propri “pacchi postali” che le cellule usano per comunicare tra loro. Le EV contengono un ricco carico di molecole bioattive come proteine, lipidi, DNA e RNA, trasportando informazioni essenziali che possono influenzare il comportamento delle cellule vicine o lontane.

Questa capacità di trasporto e comunicazione le rende eccezionalmente promettenti per applicazioni biomediche. Le EV sono un sistema di trasporto naturale, biocompatibile e con una tossicità molto bassa, il che le rende più sicure rispetto ad alcuni vettori sintetici.

 

Le nanotecnologie: l’ingegneria del piccolissimo

Le nanotecnologie sono l’arte e la scienza di manipolare la materia su scala atomica e molecolare, ovvero a livello nanometrico (un nanometro è un miliardesimo di metro). Questa scala, incredibilmente piccola, è la stessa su cui operano le strutture biologiche fondamentali come le proteine e il DNA.

Combinando le nanotecnologie con la biologia, è possibile creare strumenti innovativi per diagnosticare e curare le malattie con una precisione mai vista prima. Le nanoparticelle sintetiche, ad esempio, possono essere progettate per mirare a cellule specifiche, trasportare farmaci in modo controllato o agire come agenti di contrasto per l’imaging medico.

 

Una potente sinergia: nanotecnologie e EV

La vera rivoluzione nasce dall’unione di questi due campi. Sfruttando la tecnologia, gli scienziati possono:

• Isolare e analizzare le EV: le nanotecnologie permettono di catturare e studiare le vescicole extracellulari con estrema sensibilità. L’analisi del loro contenuto può fornire informazioni preziose sullo stato di salute delle cellule che le hanno prodotte, aprendo nuove strade per la diagnosi precoce di malattie come il cancro o le patologie neurodegenerative.
• Modificare e ingegnerizzare le EV: gli scienziati possono “caricare” le vescicole extracellulari con farmaci specifici, acidi nucleici (come l’RNA terapeutico) o altre molecole per il rilascio mirato. Questo metodo permette di superare le barriere biologiche e di consegnare la terapia direttamente alle cellule malate, minimizzando gli effetti collaterali sui tessuti sani.
• Creare nanovettori biomimetici: la ricerca sta sviluppando nanoparticelle sintetiche che imitano le proprietà delle EV, come la loro capacità di evitare il sistema immunitario e di trasportare il carico in modo efficiente.

Questa combinazione rappresenta una delle aree più promettenti della ricerca biomedica moderna, con il potenziale di trasformare radicalmente la medicina di precisione, la diagnostica e lo sviluppo di farmaci.

La biologia molecolare è lo studio dei processi biologici a livello molecolare, analizzando il DNA, l’RNA e le proteine, le molecole fondamentali che regolano la vita. È la base teorica che ci permette di comprendere i meccanismi della genetica, del funzionamento cellulare e delle malattie.

Le biotecnologie, invece, sono l’applicazione di questa conoscenza per sviluppare prodotti e tecnologie utili. Sfruttano la potenza degli organismi viventi o dei loro componenti per risolvere problemi in campi che vanno dalla medicina all’agricoltura, dalla produzione di energia alla salvaguardia ambientale.

 

Dall’astratto al concreto: l’unione dei due campi

La biologia molecolare fornisce le istruzioni, mentre le biotecnologie le mettono in pratica. La sinergia tra questi due campi ha portato a innovazioni rivoluzionarie:

• In medicina: lo sviluppo di farmaci biologici come l’insulina ricombinante, gli anticorpi monoclonali per la terapia del cancro e le terapie geniche e cellulari. La capacità di manipolare il DNA ha permesso di creare vaccini innovativi a mRNA, che rappresentano una delle risposte più rapide alle pandemie.
• In agricoltura: la modifica genetica di piante per renderle più resistenti a parassiti e siccità, aumentando la resa dei raccolti e riducendo l’uso di pesticidi.
• Diagnostica avanzata: lo sviluppo di test molecolari ultra-sensibili per identificare rapidamente agenti patogeni, mutazioni genetiche e biomarcatori di malattie.

 

Strumenti e applicazioni chiave

La nostra ricerca si avvale di strumenti e tecniche all’avanguardia che sono l’essenza stessa della biologia molecolare e delle biotecnologie:

• Tecnologia del DNA ricombinante: la capacità di tagliare e incollare frammenti di DNA da diverse fonti per creare nuove combinazioni genetiche.
• CRISPR-Cas9: una tecnologia rivoluzionaria di “editing” genetico che permette di modificare il DNA con una precisione senza precedenti, aprendo la strada a nuove terapie per le malattie genetiche.
• Sequenziamento del genoma: la lettura completa del codice genetico di un organismo, fondamentale per la ricerca e la medicina personalizzata.

Unendo la comprensione teorica della biologia molecolare con le applicazioni pratiche delle biotecnologie, puntiamo a tradurre le scoperte scientifiche in soluzioni tangibili che migliorano la salute umana, la sostenibilità e la qualità della vita.

La psicologia sperimentale e la psicologia cognitiva sono i due pilastri della moderna ricerca scientifica sulla mente. Insieme, studiano il funzionamento interno del cervello e i processi mentali che influenzano il nostro comportamento, le nostre decisioni e la nostra percezione del mondo.

Mentre la psicologia sperimentale si concentra sull’uso di metodi scientifici rigorosi – come esperimenti controllati e misurazioni oggettive – per testare ipotesi sul comportamento umano, la psicologia cognitiva si focalizza in particolare sui processi mentali, quali:

• Percezione: come il cervello elabora le informazioni sensoriali per creare una rappresentazione della realtà.
• Memoria: come immagazziniamo, richiamiamo e utilizziamo le informazioni.
• Apprendimento: come acquisiamo nuove abilità e conoscenze.
• Linguaggio: come comprendiamo e produciamo il linguaggio.
• Risoluzione dei problemi e processo decisionale: come affrontiamo le sfide e scegliamo tra diverse opzioni.

 

Dalla teoria alla pratica: la nostra ricerca

La nostra ricerca combina i principi della psicologia sperimentale con le teorie della psicologia cognitiva per studiare in modo approfondito il funzionamento della mente. Attraverso l’utilizzo di metodologie avanzate come la misurazione dei tempi di reazione, l’eye-tracking e l’analisi dei dati comportamentali, miriamo a:

• Svelare i meccanismi della cognizione: capire come i processi mentali si influenzano a vicenda e quali sono le loro basi neuronali.
• Sviluppare nuove applicazioni: le nostre scoperte non rimangono confinate nel mondo accademico. Le utilizziamo per progettare interfacce utente più intuitive, migliorare i metodi di insegnamento, e sviluppare programmi di allenamento cognitivo.
• Comprendere il comportamento umano: applicando la nostra conoscenza per decifrare i bias cognitivi che influenzano il nostro processo decisionale, in ambiti che vanno dalla finanza alla salute.

Unendo la precisione del metodo sperimentale con l’ampiezza di un approccio cognitivo, ci dedichiamo a esplorare l’incredibile complessità della mente umana e a trasformare questa conoscenza in soluzioni innovative che possono migliorare la vita di tutti i giorni.

Il campo della riabilitazione sta vivendo una rivoluzione guidata dall’innovazione tecnologica. La nostra ricerca unisce la robotica, i sensori intelligenti e le tecnologie assistive per sviluppare soluzioni che rendono il recupero funzionale più efficace, preciso e personalizzato. Questi strumenti non sostituiscono il ruolo dei professionisti, ma agiscono come potenti alleati per ottimizzare i percorsi di cura.

 

La Robotica al servizio del recupero funzionale

La robotica in riabilitazione utilizza dispositivi avanzati per guidare e supportare il movimento. Si tratta di sistemi progettati per eseguire movimenti ripetitivi e intensivi con precisione millimetrica. Esempi includono:

• Esoscheletri: strutture robotiche indossabili che offrono supporto e facilitano la deambulazione o il movimento degli arti superiori.
• Dispositivi robotici per l’arto: manipolatori o piattaforme che permettono di eseguire esercizi specifici con un feedback costante.
• Robot per il cammino: sistemi che sostengono e assistono il movimento, aiutando le persone a riacquistare la capacità di camminare.

Questi strumenti permettono di massimizzare l’intensità della terapia in modo sicuro e controllato, accelerando il recupero di funzionalità motorie compromesse.

 

Sensori intelligenti: misurare il progresso

I sensori sono il cuore dell’analisi oggettiva. Integrati nei dispositivi robotici o indossati individualmente, raccolgono dati in tempo reale sul movimento, la forza, la stabilità e l’attività muscolare. Utilizzando sensori come gli accelerometri, i giroscopi o gli estensimetri, siamo in grado di:

• Misurare i progressi: quantificare in modo oggettivo i miglioramenti nel tempo, fornendo dati precisi sull’efficacia del trattamento.
• Adattare la terapia: il feedback dei sensori permette ai sistemi robotici di adattare la resistenza o il supporto in base alle necessità specifiche.
• Rilevare anomalie: identificare schemi di movimento errati o compensatori, aiutando i professionisti a correggerli tempestivamente.

Questa raccolta dati fornisce un quadro completo che va oltre la semplice osservazione, permettendo decisioni cliniche più informate.

 

Tecnologie assistive e piattaforme interattive

Oltre alla robotica fisica, sviluppiamo tecnologie che aumentano l’efficacia della terapia. Le piattaforme interattive e i serious games utilizzano la gamification per rendere l’esercizio più motivante e divertente. L’utente si immerge in un ambiente virtuale che trasforma i compiti riabilitativi in sfide coinvolgenti, fornendo feedback immediato e spingendo a superare i propri limiti.

L’uso della realtà virtuale (VR) e aumentata (AR) permette di simulare scenari della vita quotidiana, offrendo un contesto realistico per l’allenamento e facilitando il trasferimento delle abilità acquisite in situazioni reali.

L’integrazione di questi strumenti crea un ecosistema di supporto completo. La robotica fornisce l’intensità e la precisione, i sensori l’oggettività e la personalizzazione, e le tecnologie assistive l’impegno e la motivazione. Insieme, accelerano il processo di recupero e contribuiscono a migliorare in modo significativo l’autonomia e la qualità della vita.

La nutraceutica e la medicina personalizzata rappresentano due approcci all’avanguardia che stanno trasformando la visione della salute e del benessere. La nutraceutica si occupa dello studio degli alimenti e dei loro componenti bioattivi che offrono benefici per la salute, dalla prevenzione delle malattie alla promozione del benessere generale. La medicina personalizzata, invece, adatta il trattamento e la prevenzione alle caratteristiche individuali di ogni persona. L’unione di questi due campi apre la strada a strategie di salute e prevenzione altamente mirate.

 

Dalla nutraceutica alla salute individuale

A differenza dei farmaci, che agiscono su uno o pochi bersagli specifici, i nutraceutici sfruttano la complessità dei composti presenti in natura (come antiossidanti, vitamine, minerali e acidi grassi) per modulare più percorsi fisiologici contemporaneamente. Questo approccio olistico e la loro bassa tossicità li rendono ideali per la prevenzione e il mantenimento della salute. La ricerca scientifica si concentra su come specifici nutraceutici possano influenzare processi come l’infiammazione, lo stress ossidativo e la funzione immunitaria, che sono alla base di molte patologie croniche.

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L’integrazione con la medicina personalizzata

L’integrazione tra nutraceutica e medicina personalizzata avviene attraverso l’analisi delle caratteristiche uniche di ogni individuo:

• • Genetica e Nutrizione: la nutrigenomica studia l’interazione tra i geni e i nutrienti. Ad esempio, una persona con una specifica variante genetica potrebbe avere un bisogno maggiore di un certo nutriente per supportare una funzione enzimatica. Comprendere queste interazioni permette di consigliare nutraceutici specifici per compensare predisposizioni genetiche.
  • Microbioma intestinale: la composizione del microbiota, la comunità di batteri che vive nel nostro intestino, influisce notevolmente sul nostro metabolismo e sulla salute. L’analisi del microbiota può guidare la scelta di prebiotici e probiotici specifici per ripristinare l’equilibrio e migliorare l’assorbimento dei nutrienti.

• Metabolomica: lo studio dei metaboliti (i prodotti del metabolismo) fornisce un’istantanea dello stato fisiologico di un individuo. Queste informazioni possono rivelare carenze nutrizionali o squilibri metabolici, permettendo di personalizzare l’intervento nutraceutico per un’azione più efficace.

Unendo la comprensione del potenziale dei nutraceutici con l’analisi dei dati biologici individuali, è possibile sviluppare un approccio su misura che non si limita a curare la malattia, ma mira a ottimizzare la salute e a prevenire i disturbi, offrendo una visione proattiva e personalizzata del benessere.

E’ attivo un laboratorio di ricerca che si occupa dello studio delle alterazioni genetiche ed enzimatiche di malattie da accumulo lisosomiali.

Nello specifico ci occupiamo di : Malattia di Fabry, Malattia di Gaucher, Malattia di Niemann Pick A e B o Deficit da Sfingomielinasi acida, Malattia di Pompe e MPS I.

Le attività di questo Centro di Ricerca e Diagnosi non richiedono prenotazione né prescrizione medica.

Lo studio viene effettuato inviando un campione di sangue come specificato nella  modulistica.

contatti: Laboratorio  091.6809179

Per richieste e collaborazioni contattare: malattiemetaboliche@irib.cnr.it

In collaborazione con:

Modulistica

• Scheda paziente malattia Anderson-Fabry
• Scheda paziente malattia di Gaucher_ASMD
• Scheda paziente malattia di Pompe
• Scheda paziente malattia MPS1
• Richiesta di invio Kit DBS
• Richiesta servizio spedizioni per invio presso il nostro centro
• Modulo Consenso informato

Dal 2021 presso il Centro di Diagnosi e Ricerca di Malattie da Accumulo Lisosomiale dell’Istituto per la Ricerca e l’Innovazione Biomedica del CNR di Palermo, ci occupiamo anche dello studio delle alterazioni enzimatiche e genetiche della malattia di Niemann Pick di tipo A (ORPHA 77292) e B (ORPHA 77293).

I tipi A e B della malattia di Niemann Pick o Deficit da Sfingomielinasi acida (ASMD) possono essere considerati gli estremi di un continuum patologico caratterizzato dalla medesima alterazione genica che viene trasmessa con modalità autosomica recessiva. In entrambi i tipi, infatti è coinvolto il gene SMPD1 (sphingomyelinphosphodiesterase 1), localizzato sul braccio corto del cromosoma 11 (locus 11p15.4). Oltre un centinaio di mutazioni, puntiformi, piccole delezioni, alterazioni di splicing, sono descritte in letteratura [1-3]. Questo gene codifica per la sfingomielinasi acida (ASM), un enzima di 631 amminoacidi che presiede alla degradazione della sfingomielina in ceramide e fosforilcolina, il cui mancato o deficitario funzionamento comporterà un alterato metabolismo della sfingomielina che si accumulerà all’interno di diversi tipi cellulari, dando origine al meccanismo che sta alla base della malattia.

La malattia è panetnica e la sua incidenza nella popolazione generale varia da 1:100.000 a 1:264.000. Il tipo A è più diffuso tra gli ebrei Ashkenazi, mentre il tipo B presenta percentuali di incidenza più elevate nelle popolazioni del Nord Africa, Turchia e Paesi Arabi[1,4-5].

Dal punto di vista clinico, il tipo A, caratterizzato da esordio precoce, in epoca neonatale, presenta un quadro clinico definito da epatosplenomegalia, arresto del normale sviluppo psicomotorio, progressiva perdita di tono muscolare per giungere ad una franca ipotonia e deterioramento neuromotorio sempre più evidente[6]. Una elevata percentuale di pazienti all’esame del fondo oculare presenta una macchia rosso ciliegia in sede maculare. La morte, non raramente per insufficienza respiratoria, avviene nei primi anni di vita.

La malattia di Niemann Pick tipo B definita come forma non neuropatica, presenta un decorso ad andamento cronico, composto da epatosplenomegalia, ritardo o perturbamento dell’accrescimento staturale e compromissione polmonare. Sono state descritte anche alterazioni emato-chimiche quali trombocitopenia, leucopenia, sintomatologia algica ossea e osteopenia con ritardo nella maturazione scheletrica. Meno frequente, rispetto al tipo A, è il riscontro della macchia rosso ciliegia in sede maculare [7]. Sono stati descritti, in letteratura, pazienti con caratteristiche cliniche intermedie rispetto ai tipi A e B sopracitati.

Essendo una patologia autosomica recessiva, affinché il fenotipo clinico si manifesti, è necessario che entrambe le copie alleliche (quella di origine materna e quella di origina paterna) siano mutate, pertanto il paziente affetto dalla malattia di Niemann  Pick di tipo A e B può essere omozigote per una singola mutazione o eterozigote composto (due mutazioni diverse, una nell’allele trasmesso dal padre ed una in quello trasmesso dalla madre). I genitori (geneticamente definiti eterozigoti) solitamente hanno una sola mutazione e non presentano espressione clinica della malattia: sono i cosiddetti portatori sani. Due genitori eterozigoti hanno il 25% di probabilità di avere un figlio affetto dalla malattia e, non essendo una patologia legata ai cromosomi sessuali, entrambi i sessi sono ugualmente colpiti.

Anche per il Deficit da Sfingomielinasi acida sono stati documentati ritardi diagnostici e casi di misdiagnosi soprattutto con la malattia di Gaucher che per alcuni aspetti presenta un quadro clinico sovrapponibile alla malattia di Niemann Pick di tipo A e B. La diagnosi della malattia può essere eseguita tramite dosaggio dell’attività dell’enzima sfingomielinasi acida. L’indagine genetica è fondamentale per la conferma della malattia, per la prognosi e per la consulenza genetica.

Per quanto riguarda il trattamento, l’ASMD è una malattia genetica progressiva e potenzialmente fatale con nessuna opzione di trattamento approvata, al momento. I risultati degli studi clinici condotti su un nuovo farmaco, l’olipudasi alfa, su pazienti adulti e pediatrici, dimostrano chiaramente il potenziale di questo farmaco sperimentale di agire sulle manifestazioni cliniche dell’ASMD e di avere un impatto significativo sulla vita di chi è affetto da questa patologia devastante.

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La MPS di tipo I (MPS-I) è una rara malattia multisistemica autosomica recessiva causata da una carenza dell’idrolasi lisosomiale α-L-iduronidasi (enzima IDUA), che determina l’accumulo di glicosaminoglicani (GAG), dermatan solfato (DS) ed eparan solfato (HS) in organi e tessuti [ 1 ]. In considerazione dell’età di insorgenza dei sintomi iniziali, del tasso di progressione della malattia, nonché della sua sintomatologia predominante, la condizione è suddivisa in tre fenotipi distinti: Hurler (un fenotipo clinico più grave), Hurler-Scheie (un fenotipo clinico intermedio) e Scheie (un fenotipo clinico meno grave). Tuttavia, è interessante notare che recentemente la classificazione è stata ridotta a due sottogruppi sulla base del coinvolgimento neurologico: MPS-I grave (o sindrome di Hurler) e MPS-I attenuata (o sindrome di Hurler-Scheie) [ 2 ]. La sindrome di Hurler (MPS-IH), che è la forma più grave di MPS-I, sembra colpire la fascia di età pediatrica, con livelli estremamente bassi o assenza di attività dell’enzima IDUA che si ritiene ne siano la causa. Sembra che i bambini appaiano normali alla nascita, con i primi sintomi che si manifestano intorno ai 6-8 mesi di età; i segni clinici osservati includono opacità corneali, malformazioni cardiache, bassa statura, ernie, dismorfismi facciali, irsutismo e organomegalia. Il fegato è il primo organo ad essere colpito, poiché è stato riscontrato un alto livello di GAG durante i primi mesi di vita; poi, altri organi come il cervello vengono colpiti a causa di una cascata patologica di accumulo di GAG [ 3 ]. Si ritiene che la malattia progredisca rapidamente a partire dai 3 anni di età e che l’aspettativa di vita sia ridotta nel primo decennio. La condizione è caratterizzata da un ritardo nello sviluppo psicomotorio e da deficit cognitivi. Molti bambini affetti da sindrome di Hurler presentano una limitata capacità di linguaggio a causa del declino cognitivo, della macroglossia (ingrossamento della lingua) e della riduzione dell’udito. Il sistema scheletrico è caratterizzato da displasia scheletrica progressiva (disostosi multipla) che interessa tutte le ossa, nonché da artropatia progressiva che coinvolge la maggior parte delle articolazioni.Nel primo anno di vita, sembra che i bambini con MPS-IH possano essere soggetti a determinate deformità della colonna vertebrale lombare, nonché al potenziale coinvolgimento del sistema cardiaco. Tra queste, la valvulopatia, una malattia delle valvole cardiache. Se non trattata, la morte può purtroppo sopraggiungere entro i primi dieci anni di vita a causa di insufficienza cardiorespiratoria. Altri sintomi che possono essere presenti includono epatomegalia, splenomegalia e idrocefalo, ovvero la dilatazione degli spazi cerebrali con accumulo di liquido cerebrospinale, che può verificarsi nel secondo anno di vita. I bambini manifestano anche infezioni ricorrenti del sistema uditivo con otite media ricorrente e infezioni delle vie respiratorie superiori, spesso accompagnate da rinorrea abbondante e persistente [ 1 , 4 ].

La sindrome di Scheie/Hurler-Scheie (IH/S) rappresenta quella che si ritiene essere la forma attenuata della MPS di tipo I. Questa condizione sembra manifestarsi tra i 3 e i 10 anni, con un coinvolgimento progressivo di organi e sistemi. Si ritiene che una lieve epatomegalia, una mobilità articolare relativamente normale, una lieve disostosi alle radiografie scheletriche e una lieve opacità corneale portino a un coinvolgimento somatico moderato, riconducibile alla forma attenuata. La grossolanità dei tratti del viso è meno evidente rispetto agli individui con MPS-I grave, nei quali si osservano collo corto, bocca larga e mandibola squadrata. Per quanto riguarda lo sviluppo cognitivo, alcuni individui non presentano coinvolgimento neurologico e il loro sviluppo psicomotorio può essere normale nella prima infanzia, ma difficoltà di apprendimento e manifestazioni psichiatriche possono essere presenti in età adulta. I principali sintomi della MPS-I, come le caratteristiche dismorfiche, la disostosi e la disabilità intellettiva, sono condivisi con i sintomi dell’α-mannosidosi, come osservato in un recente studio di Wiesinger e colleghi. È stato riscontrato che i pazienti affetti da α-mannosidosi presentano un fenotipo simile a quello dei pazienti affetti da MPS-I [ 7 ]. Presso l’Istituto per la Ricerca e l’Innovazione Biomedica (IRIB) è attivo un centro di ricerca e diagnosi per la MPS I tramite test biochimico e genetico.

 

Reference:

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3.Constantopoulos G., McComb RD, Dekaban AS Neurochimica delle mucopolisaccaridosi: glicosaminoglicani cerebrali in soggetti normali e in quattro tipi di mucopolisaccaridosi. J. Neurochem. 1976;26:901–908. doi: 10.1111/j.1471-4159.1976.tb06471.x. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

4.Hampe CS, Eisengart JB, Lund TC, Orchard PJ, Swietlicka M., Wesley J., McIvor RS Mucopolisaccaridosi di tipo I: una revisione della storia naturale e della patologia molecolare. Cells. 2020;9:1838. doi: 10.3390/cells9081838. [ DOI ] [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

5.Clarke LA Mucopolisaccaridosi di tipo I. In: Adam MP, Feldman J., Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A., editori. GeneReviews®. Università di Washington; Seattle, WA, Stati Uniti: 2002. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

6.Segni e sintomi della MPS I in Bambini e Adulti. [(visitato il 12 febbraio 2025)]. Disponibile online: https://www.malattielisosomiali.it/it/mps1/segni-e-sintomi/bambini-e-adulti .

7.Wiesinger T., Schwarz M., Mechtler TP, Liebmann-Reindl S., Streubel B., Kasper DC α-Mannosidosi: una malattia da accumulo lisosomiale sottodiagnosticata in individui con un fenotipo “simile a MPS”. Mol. Genetta. Metab. 2020;130:149–152. doi: 10.1016/j.ymgme.2020.04.001. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

La malattia di Pompe, nota anche come glicogenosi di tipo II, è una rara malattia metabolica ereditaria causata da una carenza dell’enzima alfa-glucosidasi acida [ 1 ]. Questo enzima è essenziale per la degradazione del glicogeno nei lisosomi e la sua carenza porta ad un accumulo in determinate strutture cellulari, quali muscolo scheletrico, nel muscolo liscio, nel cuore e, in misura minore, nel sistema nervoso centrale [ 2 , 3 ]. Ne consegue una cascata di eventi patologici, tra cui l’alterazione dell’omeostasi cellulare, l’attivazione di vie infiammatorie e l’apoptosi cellulare (morte cellulare programmata). A seconda della gravità della carenza enzimatica, che a sua volta dipende dal tipo di mutazione presente nel gene GAA, le manifestazioni cliniche della malattia variano ampiamente. Si distinguono due forme. La forma infantile classica (IOPD) è la più grave e si manifesta nei primi mesi di vita. I neonati affetti presentano una grave cardiomiopatia ipertrofica, ipotonia muscolare generalizzata, distress respiratorio e ritardo nello sviluppo motorio [ 4 ]. Se non trattata, questa forma è solitamente fatale entro il primo anno di vita a causa di insufficienza cardiaca o respiratoria. Le forme a esordio tardivo (LOPD) includono quelle che iniziano nell’infanzia a partire dai due anni di età, nell’adolescenza o nell’età adulta. I pazienti con queste forme presentano una progressiva debolezza muscolare, in particolare nei muscoli della spalla e del cingolo pelvico, che può portare a difficoltà nella deambulazione e insufficienza respiratoria. La cardiomiopatia è meno comune nelle forme tardive, ma può essere presente in alcuni casi [ 5 ]. Queste manifestazioni sintomatiche sono un campanello d’allarme per il medico, che avvia un’indagine per diagnosticare la malattia di Pompe. Vengono eseguiti test biochimici su un campione sospetto e, se questo mostra un’attività enzimatica ridotta o assente, vengono eseguiti test genetici specifici per il gene GAA . Il test biochimico può essere eseguito su diversi tipi di campioni, incluso il sangue essiccato su carta da filtro (DBS), che consente uno screening iniziale non invasivo, particolarmente utile nei neonati, mentre il metodo di sequenziamento Sanger è il metodo di scelta per lo studio del gene GAA situato sul cromosoma 17 [ 6 ]. Purtroppo, mancano ancora dei biomarcatori specifici, ma la comunità scientifica continua la sua ricerca per consentire una diagnosi precoce e per trovare la chiave che potrebbe essere utile non solo per l’individuazione della patologia ma anche per monitorare la progressione della malattia dopo il trattamento [ 7 ]. Tuttavia per fare una diagnosi, è importante studiare il gene GAA per identificare le mutazioni che causano la malattia. Il sequenziamento Sanger sta diventando un potente strumento per la diagnosi clinica per analizzare l’intera sequenza genica e determinare le varianti presenti. Le mutazioni che interessano il gene GAA possono essere di diversi tipi, ad esempio mutazioni missenso, che sono cambiamenti di un singolo nucleotide che determinano la sostituzione di un amminoacido nella sequenza proteica. A seconda della gravità della mutazione, questa può portare a una perdita parziale dell’attività enzimatica (nelle forme tardive della malattia) o a una perdita quasi completa dell’enzima (nelle forme infantili gravi) [ 8 ].

Il CNR-IRIB di Palermo è attivo dal 2018 nella ricerca e diagnosi della Malattia di Pompe, una patologia rara da accumulo lisosomiale. Il gruppo guidato dal prof. Giovanni Duro riceve campioni da tutta Italia per studi genetici e biochimici. Gli studi puntano a migliorare la diagnosi precoce, comprendere le varianti genetiche e ottimizzare la terapia enzimatica sostitutiva (ERT). Ad oggi l’Istituto per la Ricerca e l’Innovazione Biomedica (IRIB-CNR) di Palermo gestisce un centro specializzato che riceve un migliaio di campioni di sangue annualmente per la conferma diagnostica, analizzando la carenza dell’enzima alfa-glucosidasi acida (GAA). L’obiettivo principale è ridurre il ritardo diagnostico, fondamentale per le forme ad insorgenza tardiva (LOPD) e infantile.

 

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Dal 2017 presso il Centro di Diagnosi e Ricerca di Malattie da Accumulo Lisosomiale dell’Istituto di Biomedicina ed Immunologia Molecolare del CNR di Palermo, studiamo anche le alterazioni enzimatiche e genetiche della malattia di Gaucher (GD, ORPHA355).

Si tratta di una malattia genetica rara: nella popolazione generale, la sua incidenza è compresa tra 1/40.000 e 1 / 60.000 nati, sebbene in alcune etnie risulta molto più diffusa, tra gli Ebrei Ashkenaziti l’incidenza della malattia arriva ad 1/800. La malattia di Gaucher è caratterizzata da uno spettro clinico estremamente variabile, possiamo distinguere tre fenotipi clinici principali. Il tipo 1 è la forma cronica e non neurologica, che rappresenta il 95% dei casi: si tratta di una malattia eterogenea, caratterizzata dall’associazione tra organomegalia (milza, fegato), patologia scheletrica (dolore, infarti ossei, osteonecrosi) e citopenia (trombocitopenia, anemia e, raramente, neutropenia). Il tipo 2 è la forma neurologica acuta, caratterizzata da una disfunzione del tronco cerebrale a esordio precoce (durante il primo anno di vita), a rapida evoluzione e con organomegalia. Il tipo 3 è la forma neurologica subacuta ed è caratterizzata da encefalopatia progressiva (aprassia oculo-motoria, epilessia e atassia), associata ai sintomi presenti nella malattia di tipo 1, ma con esordio nell’infanzia o nell’adolescenza.

Dal punto di vista eziologico la malattia di Gaucher è trasmessa come carattere autosomico recessivo ed è dovuta a mutazioni nel gene GBA1 (1q21) che codifica per la glucocerebrosidasi (GCasi), o glucosidasi beta acida. La funzione della glucocerebrosidasi è proprio quella di trasformare il glucocerebroside, sostanza derivante dalle cellule degradate, in zuccheri (glucosio) e grassi (ceramide) riutilizzabili. Come risultato di questa carenza, il glucocerebroside si accumula nei lisosomi dei macrofagi, che quindi crescono di dimensioni. Tali cellule prendono il nome di Cellule di Gaucher che si concentrano soprattutto nella milza, nel fegato e nel midollo osseo, alterando le normali funzioni di questi organi. Essendo una patologia autosomica recessiva, affinché il fenotipo clinico si manifesti, è necessario che entrambe le copie alleliche (quella di origine materna e quella di origina paterna) siano mutate pertanto il paziente affetto dalla malattia di Gaucher può essere omozigote per una singola mutazione o eterozigote composto (due mutazioni diverse, una nell’allele trasmesso dal padre ed una in quello trasmesso dalla madre). Molto raramente, la malattia di Gaucher può essere causata da una mancanza dell’attivatore della glucocerebrosidasi, la saposina C.

Anche nella malattia di Gaucher, come nella maggior parte delle patologie rare, sono stati evidenziati ritardi diagnostici o casi di misdiagnosi. Una diagnosi corretta e precoce è un fattore cruciale per iniziare il trattamento specifico della malattia, questa può essere eseguita tramite dosaggio dell’attività dell’enzima glucosidasi acida su spot o sui leucociti. L’indagine genetica è fondamentale per la conferma della malattia, per la prognosi e per la consulenza genetica. La ricerca del substrato non catalizzato su spot di sangue intero, rappresenta un goal-standard per il completamente diagnostico in quei casi dubbi e per il monitoraggio terapeutico.

Il trattamento specifico per la malattia consiste principalmente di due tipologie di terapie: quella enzimatica sostitutiva (ERT), basata sull’utilizzo della glucosidasi beta acida ricombinante e quella di inibizione del substrato, per via orale, che riequilibra il rapporto sintesi/degradazione del glucosilceramide, rappresentando uno stratagemma alternativo alla ERT, per migliorare gli effetti della malattia di Gaucher. Il nostro gruppo di ricerca utilizza metodiche enzimatiche e biomolecolari necessarie a diagnosticare la malattia e con la collaborazione dei clinici coinvolti si può agevolare il percorso diagnostico nei pazienti che hanno ricevuto un sospetto clinico di essere affetti da questa patologia rara.