I primi sintomi possono manifestarsi in età diverse, anche se generalmente nel periodo infantile, e avere entità e decorsi differenti (3). Il quadro clinico classico della malattia di Fabry insorge generalmente già in età pediatrica con acroparestesie urenti. La compromissione del sistema nervoso autonomo è responsabile dell’alterazione della sudorazione, che diviene elemento critico in particolari situazioni come la febbre e lo sforzo fisico, momenti in cui, per il disordine della termoregolazione, si possono avere delle tipiche crisi di dolore. Anche le manifestazioni dolorose gastrointestinali, associate a diarrea alternata a senso di pienezza addominale, trovano spiegazione nel coinvolgimento del sistema vegetativo locale. La cute nella malattia di Fabry può manifestare i tipici angiocheratomi, espressi principalmente nelle aree della “mutandina” o, addirittura, come angiocheratoma corporis diffusum e la presenza di un linfedema, soprattutto degli arti inferiori. L’occhio, come in molte malattie neuro-metaboliche, è interessato con espressioni che vanno dalla tipica cornea verticillata, alla cataratta, alle teleangectasie della congiuntiva. L’accumulo di glicosfingolipidi nelle cellule renali ne compromette la funzione, portando a una nefropatia progressiva che è una delle caratteristiche più critiche della malattia. Nei pazienti Fabry il cuore presenta frequentemente un’ipertrofia ventricolare sinistra, apparentemente idiopatica, una diretta compromissione dell’apparato valvolare e di conduzione intracardiaca, con complicanze che vanno dall’insufficienza cardiaca alla patologia aritmica, che può portare a morte per infarto del miocardio (4). Oltre che la compromissione del sistema nervoso periferico, il paziente con malattia di Fabry presenta un coinvolgimento diretto dell’encefalo con stroke ischemici giovanili e possibili episodi emorragici.

Oltre al fenotipo classico, sono identificati un numero crescente di individui con un fenotipo attenuato, varianti atipiche (5, 6). In letteratura sono riportati numerosi casi di malattia di Fabry, a esordio tardivo e sintomatologia sfumata, che manifestano sintomi a carico di un solo organo. Anche le varianti atipiche sono associate a mutazioni esoniche e un’attività enzimatica residua può essere presente anche nei maschi. Gli individui di sesso femminile, di solito eterozigoti, i cui organi sono chimere di cellule normali e malate, a causa della lyonizzazione del cromosoma X, hanno, generalmente, sintomi meno evidenti e quindi di più difficile individuazione (7). Fino a qualche anno fa si riteneva fossero privi di sintomi ma in realtà anche le femmine possono presentare, nelle fasi tardive, disordini cardio- e cerebrovascolari della stessa gravità degli individui emizigoti (8).
La malattia di Fabry è considerata rara ma, come emerge dalla recente letteratura, sarebbe più giusto considerarla un disordine non comune, poco conosciuto (9). La diagnosi risulta ancora oggi difficile proprio per le peculiarità della malattia, che si presenta con manifestazioni cliniche sovrapponibili a quelle di altre patologie e un’ampia possibilità di diagnosi differenziali che coinvolgono diverse specializzazioni mediche. L’errore diagnostico è un rischio concreto che determina una sottostima del reale numero di soggetti affetti (10).