LA MALATTIA DI GAUCHER

Dal 2017 presso il Centro di Diagnosi e Ricerca di Malattie da Accumulo Lisosomiale dell’Istituto di Biomedicina ed Immunologia Molecolare del CNR di Palermo, studiamo anche le alterazioni enzimatiche e genetiche della malattia di Gaucher (GD, ORPHA355).

Si tratta di una malattia genetica rara: nella popolazione generale, la sua incidenza è compresa tra 1/40.000 e 1 / 60.000 nati, sebbene in alcune etnie risulta molto più diffusa, tra gli Ebrei Ashkenaziti l’incidenza della malattia arriva ad 1/800. La malattia di Gaucher è caratterizzata da uno spettro clinico estremamente variabile, possiamo distinguere tre fenotipi clinici principali. Il tipo 1 è la forma cronica e non neurologica, che rappresenta il 95% dei casi: si tratta di una malattia eterogenea, caratterizzata dall’associazione tra organomegalia (milza, fegato), patologia scheletrica (dolore, infarti ossei, osteonecrosi) e citopenia (trombocitopenia, anemia e, raramente, neutropenia). Il tipo 2 è la forma neurologica acuta, caratterizzata da una disfunzione del tronco cerebrale a esordio precoce (durante il primo anno di vita), a rapida evoluzione e con organomegalia. Il tipo 3 è la forma neurologica subacuta ed è caratterizzata da encefalopatia progressiva (aprassia oculo-motoria, epilessia e atassia), associata ai sintomi presenti nella malattia di tipo 1, ma con esordio nell’infanzia o nell’adolescenza.

Dal punto di vista eziologico la malattia di Gaucher è trasmessa come carattere autosomico recessivo ed è dovuta a mutazioni nel gene GBA1 (1q21) che codifica per la glucocerebrosidasi (GCasi), o glucosidasi beta acida. La funzione della glucocerebrosidasi è proprio quella di trasformare il glucocerebroside, sostanza derivante dalle cellule degradate, in zuccheri (glucosio) e grassi (ceramide) riutilizzabili. Come risultato di questa carenza, il glucocerebroside si accumula nei lisosomi dei macrofagi, che quindi crescono di dimensioni. Tali cellule prendono il nome di Cellule di Gaucher che si concentrano soprattutto nella milza, nel fegato e nel midollo osseo, alterando le normali funzioni di questi organi. Essendo una patologia autosomica recessiva, affinché il fenotipo clinico si manifesti, è necessario che entrambe le copie alleliche (quella di origine materna e quella di origina paterna) siano mutate pertanto il paziente affetto dalla malattia di Gaucher può essere omozigote per una singola mutazione o eterozigote composto (due mutazioni diverse, una nell’allele trasmesso dal padre ed una in quello trasmesso dalla madre). Molto raramente, la malattia di Gaucher può essere causata da una mancanza dell’attivatore della glucocerebrosidasi, la saposina C.

Anche nella malattia di Gaucher, come nella maggior parte delle patologie rare, sono stati evidenziati ritardi diagnostici o casi di misdiagnosi. Una diagnosi corretta e precoce è un fattore cruciale per iniziare il trattamento specifico della malattia, questa può essere eseguita tramite dosaggio dell’attività dell’enzima glucosidasi acida su spot o sui leucociti. L’indagine genetica è fondamentale per la conferma della malattia, per la prognosi e per la consulenza genetica. La ricerca del substrato non catalizzato su spot di sangue intero, rappresenta un goal-standard per il completamento diagnostico in quei casi dubbi e per il monitoraggio terapeutico.

Il trattamento specifico per la malattia consiste principalmente di due tipologie di terapie: quella enzimatica sostitutiva (ERT), basata sull’utilizzo della glucosidasi beta acida ricombinante e quella di inibizione del substrato, per via orale, che riequilibra il rapporto sintesi/degradazione del glucosilceramide, rappresentando uno stratagemma alternativo alla ERT, per migliorare gli effetti della malattia di Gaucher. Il nostro gruppo di ricerca utilizza metodiche enzimatiche e biomolecolari necessarie a diagnosticare la malattia e con la collaborazione dei clinici coinvolti si può agevolare il percorso diagnostico nei pazienti che hanno ricevuto un sospetto clinico di essere affetti da questa patologia rara.