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Dr. Silvestre Sampino
Researcher
Institute of Genetics and Animal Biotechnology of the Polish Academy of Sciences, Poland

Chimeric mice reveal neurodevelopmental mechanisms of corpus callosum agenesis in the BTBR mouse model
14/10/2025 – ore 12:00

Abstract:
The etiology and pathogenesis of neurodevelopmental disorders are unclear, with evidence supporting a combination of genetic factors and environmental insults affecting neurodevelopmental trajectories during fetal life. Using the BTBR T+ Itpr3tf/J (BTBR) mouse model of idiopathic autism and corpus callosum agenesis, we examined the maternal and embryonic factors contributing to offspring neurodevelopment and the programming of autism-like behaviors in offspring obtained after reciprocal embryo transfer between the BTBR and the C57BL/6J (B6) control strain. Additionally, we generated BTBR↔B6 chimeric mice by aggregating TAU-GFP-labeled BTBR embryonic stem cells (ESCs) with B6 preimplantation embryos, examining the contribution of cells from each strain to specific structures within the chimeric brains. BTBR conceptuses displayed fetal and placental growth restriction, accompanied by changes in placental histological architecture, transcriptome, and metabolism compared to the B6 control. The autism-like behavioral phenotype characteristic of the BTBR strain remains unchanged after embryo transfer to B6 female recipients. In chimeras, BTBR ESc cells were able to integrate into B6 preimplantation embryos and contribute to several organs and tissues, including the brain. Intriguingly, the majority of chimeric brains showed a normal neuroanatomy, including the presence of a corpus callosum derived from BTBR cells, indicating that BTBR ESc acquire the potential to form callosal projections when engrafted into B6 host embryos. Overall, these studies demonstrate that the peculiar autism-like behavior of BTBR mice is innate and not dependent on the maternal environment provided before birth, and highlight the potential role of prenatal fetus-mother metabolic adaptations through the placenta in determining neurodevelopmental outcomes. Moreover, our results demonstrate that BTBR neurons possess the intrinsic capability to form callosal projections suggesting the implication of non-neuronal cells/tissues in the neuropathogenesis of corpus callosum agenesis.

Per ulteriori informazioni scrivere a seminari.irib@irib.cnr.it

Dott. Francesco Bedogni
Ricercatore
Istituto per la Ricerca e l’Innovazione Biomedica (IRIB) Consiglio Nazionale delle Ricerche, Palermo, Italia
Neuroscience and Mental Health Research Institute (NMHII) Cardiff University School of Medicine, Cardiff, UK

Meccanismi molecolari alla base delle malattie del neurosviluppo: dalla proliferazione e il differenziamento dei progenitori corticali all’integrazione e maturazione di circuiti neuronalie
26/09/2025 – ore 12:00

Abstract:
Nei mammiferi, i neuroni eccitatori della corteccia cerebrale nascono durante la vita embrionale da progenitori che si rigenerano rientrando nel ciclo cellulare oppure escono dal ciclo e differenziano in neuroni postmitotici. Questi successivamente maturano per formare networks neuronali, i mattoni che contribuiscono alla cognizione, alla memoria e al comportamento sociale. Non sorprende quindi che alterazioni di questi meccanismi aumentino il rischio di deficit cognitivi, alterazioni dell’affettività, autismo e, in una certa misura, schizofrenia ed epilessia. Questi disturbi vengono spesso definiti malattie del neurosviluppo.
Un esempio di queste è la sindrome di Rett, una condizione che colpisce prevalentemente bambine in una età variabile tra i sei mesi e i primi due-tre anni di vita. I nostri dati dimostrano che la mancanza di Mecp2 (il gene correlato con la sindrome) determina ridotto differenziamento neuronale e scarsa responsività agli stimoli. I nostri dati inoltre mostrano come il potenziamento dell’attività neuronale mediante la somministrazione di Ampakina CX546, un modulatore allosterico positivo dei recettori AMPA, migliora il differenziamento neuronale e l’attività di network anche molto tempo dopo la fine del trattamento.
Le conseguenze delle mutazioni di Mecp2 sembrano coincidere con gli effetti delle variazioni del numero di copie (CNV) del locus genetico 16p11.2, che sono associate a disabilità intellettive, disturbi dello spettro autistico e, nel caso di duplicazione del locus, schizofrenia. In questi modelli stiamo riscontrando difetti nel differenziamento dei progenitori corticali e nella maturità dei neuroni corticali in età postnatale. Quello che sorprende è che a seconda dell’area corticale analizzata, gli effetti dell’avere “troppa espressione” (come nel caso di duplicazione del locus) o “poca espressione” (i.e. delezione) dei geni inclusi nel locus 16p11.2 produce conseguenze che sono spesso sovrapponibili.
Questi dati suggeriscono quindi l’esistenza di una fase critica durante la quale la responsività dei neuroni deve essere compresa in determinati limiti. Mutazioni (o cause ambientali) che spostano la responsività neuronale al di fuori di questi limiti hanno conseguenze sulla maturazione di neuroni corticali e possono quindi contribuire all’aumento del rischio di sviluppare disturbi cognitivi. Se da una parte stiamo solo ora iniziando a comprendere i meccanismi legati a questi processi, questi studi potrebbero smascherare target molecolari su cui intervenire per proporre, nel futuro, una cura.

Per ulteriori informazioni scrivere a seminari.irib@irib.cnr.it