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Dal 2021 presso il Centro di Diagnosi e Ricerca di Malattie da Accumulo Lisosomiale dell’Istituto per la Ricerca e l’Innovazione Biomedica del CNR di Palermo, ci occupiamo anche dello studio delle alterazioni enzimatiche e genetiche della malattia di Niemann Pick di tipo A (ORPHA 77292) e B (ORPHA 77293).

I tipi A e B della malattia di Niemann Pick o Deficit da Sfingomielinasi acida (ASMD) possono essere considerati gli estremi di un continuum patologico caratterizzato dalla medesima alterazione genica che viene trasmessa con modalità autosomica recessiva. In entrambi i tipi, infatti è coinvolto il gene SMPD1 (sphingomyelinphosphodiesterase 1), localizzato sul braccio corto del cromosoma 11 (locus 11p15.4). Oltre un centinaio di mutazioni, puntiformi, piccole delezioni, alterazioni di splicing, sono descritte in letteratura [1-3]. Questo gene codifica per la sfingomielinasi acida (ASM), un enzima di 631 amminoacidi che presiede alla degradazione della sfingomielina in ceramide e fosforilcolina, il cui mancato o deficitario funzionamento comporterà un alterato metabolismo della sfingomielina che si accumulerà all’interno di diversi tipi cellulari, dando origine al meccanismo che sta alla base della malattia.

La malattia è panetnica e la sua incidenza nella popolazione generale varia da 1:100.000 a 1:264.000. Il tipo A è più diffuso tra gli ebrei Ashkenazi, mentre il tipo B presenta percentuali di incidenza più elevate nelle popolazioni del Nord Africa, Turchia e Paesi Arabi[1,4-5].

Dal punto di vista clinico, il tipo A, caratterizzato da esordio precoce, in epoca neonatale, presenta un quadro clinico definito da epatosplenomegalia, arresto del normale sviluppo psicomotorio, progressiva perdita di tono muscolare per giungere ad una franca ipotonia e deterioramento neuromotorio sempre più evidente[6]. Una elevata percentuale di pazienti all’esame del fondo oculare presenta una macchia rosso ciliegia in sede maculare. La morte, non raramente per insufficienza respiratoria, avviene nei primi anni di vita.

La malattia di Niemann Pick tipo B definita come forma non neuropatica, presenta un decorso ad andamento cronico, composto da epatosplenomegalia, ritardo o perturbamento dell’accrescimento staturale e compromissione polmonare. Sono state descritte anche alterazioni emato-chimiche quali trombocitopenia, leucopenia, sintomatologia algica ossea e osteopenia con ritardo nella maturazione scheletrica. Meno frequente, rispetto al tipo A, è il riscontro della macchia rosso ciliegia in sede maculare [7]. Sono stati descritti, in letteratura, pazienti con caratteristiche cliniche intermedie rispetto ai tipi A e B sopracitati.

Essendo una patologia autosomica recessiva, affinché il fenotipo clinico si manifesti, è necessario che entrambe le copie alleliche (quella di origine materna e quella di origina paterna) siano mutate, pertanto il paziente affetto dalla malattia di Niemann  Pick di tipo A e B può essere omozigote per una singola mutazione o eterozigote composto (due mutazioni diverse, una nell’allele trasmesso dal padre ed una in quello trasmesso dalla madre). I genitori (geneticamente definiti eterozigoti) solitamente hanno una sola mutazione e non presentano espressione clinica della malattia: sono i cosiddetti portatori sani. Due genitori eterozigoti hanno il 25% di probabilità di avere un figlio affetto dalla malattia e, non essendo una patologia legata ai cromosomi sessuali, entrambi i sessi sono ugualmente colpiti.

Anche per il Deficit da Sfingomielinasi acida sono stati documentati ritardi diagnostici e casi di misdiagnosi soprattutto con la malattia di Gaucher che per alcuni aspetti presenta un quadro clinico sovrapponibile alla malattia di Niemann Pick di tipo A e B. La diagnosi della malattia può essere eseguita tramite dosaggio dell’attività dell’enzima sfingomielinasi acida. L’indagine genetica è fondamentale per la conferma della malattia, per la prognosi e per la consulenza genetica.

Per quanto riguarda il trattamento, l’ASMD è una malattia genetica progressiva e potenzialmente fatale con nessuna opzione di trattamento approvata, al momento. I risultati degli studi clinici condotti su un nuovo farmaco, l’olipudasi alfa, su pazienti adulti e pediatrici, dimostrano chiaramente il potenziale di questo farmaco sperimentale di agire sulle manifestazioni cliniche dell’ASMD e di avere un impatto significativo sulla vita di chi è affetto da questa patologia devastante.

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La MPS di tipo I (MPS-I) è una rara malattia multisistemica autosomica recessiva causata da una carenza dell’idrolasi lisosomiale α-L-iduronidasi (enzima IDUA), che determina l’accumulo di glicosaminoglicani (GAG), dermatan solfato (DS) ed eparan solfato (HS) in organi e tessuti [ 1 ]. In considerazione dell’età di insorgenza dei sintomi iniziali, del tasso di progressione della malattia, nonché della sua sintomatologia predominante, la condizione è suddivisa in tre fenotipi distinti: Hurler (un fenotipo clinico più grave), Hurler-Scheie (un fenotipo clinico intermedio) e Scheie (un fenotipo clinico meno grave). Tuttavia, è interessante notare che recentemente la classificazione è stata ridotta a due sottogruppi sulla base del coinvolgimento neurologico: MPS-I grave (o sindrome di Hurler) e MPS-I attenuata (o sindrome di Hurler-Scheie) [ 2 ]. La sindrome di Hurler (MPS-IH), che è la forma più grave di MPS-I, sembra colpire la fascia di età pediatrica, con livelli estremamente bassi o assenza di attività dell’enzima IDUA che si ritiene ne siano la causa. Sembra che i bambini appaiano normali alla nascita, con i primi sintomi che si manifestano intorno ai 6-8 mesi di età; i segni clinici osservati includono opacità corneali, malformazioni cardiache, bassa statura, ernie, dismorfismi facciali, irsutismo e organomegalia. Il fegato è il primo organo ad essere colpito, poiché è stato riscontrato un alto livello di GAG durante i primi mesi di vita; poi, altri organi come il cervello vengono colpiti a causa di una cascata patologica di accumulo di GAG [ 3 ]. Si ritiene che la malattia progredisca rapidamente a partire dai 3 anni di età e che l’aspettativa di vita sia ridotta nel primo decennio. La condizione è caratterizzata da un ritardo nello sviluppo psicomotorio e da deficit cognitivi. Molti bambini affetti da sindrome di Hurler presentano una limitata capacità di linguaggio a causa del declino cognitivo, della macroglossia (ingrossamento della lingua) e della riduzione dell’udito. Il sistema scheletrico è caratterizzato da displasia scheletrica progressiva (disostosi multipla) che interessa tutte le ossa, nonché da artropatia progressiva che coinvolge la maggior parte delle articolazioni.Nel primo anno di vita, sembra che i bambini con MPS-IH possano essere soggetti a determinate deformità della colonna vertebrale lombare, nonché al potenziale coinvolgimento del sistema cardiaco. Tra queste, la valvulopatia, una malattia delle valvole cardiache. Se non trattata, la morte può purtroppo sopraggiungere entro i primi dieci anni di vita a causa di insufficienza cardiorespiratoria. Altri sintomi che possono essere presenti includono epatomegalia, splenomegalia e idrocefalo, ovvero la dilatazione degli spazi cerebrali con accumulo di liquido cerebrospinale, che può verificarsi nel secondo anno di vita. I bambini manifestano anche infezioni ricorrenti del sistema uditivo con otite media ricorrente e infezioni delle vie respiratorie superiori, spesso accompagnate da rinorrea abbondante e persistente [ 1 , 4 ].

La sindrome di Scheie/Hurler-Scheie (IH/S) rappresenta quella che si ritiene essere la forma attenuata della MPS di tipo I. Questa condizione sembra manifestarsi tra i 3 e i 10 anni, con un coinvolgimento progressivo di organi e sistemi. Si ritiene che una lieve epatomegalia, una mobilità articolare relativamente normale, una lieve disostosi alle radiografie scheletriche e una lieve opacità corneale portino a un coinvolgimento somatico moderato, riconducibile alla forma attenuata. La grossolanità dei tratti del viso è meno evidente rispetto agli individui con MPS-I grave, nei quali si osservano collo corto, bocca larga e mandibola squadrata. Per quanto riguarda lo sviluppo cognitivo, alcuni individui non presentano coinvolgimento neurologico e il loro sviluppo psicomotorio può essere normale nella prima infanzia, ma difficoltà di apprendimento e manifestazioni psichiatriche possono essere presenti in età adulta. I principali sintomi della MPS-I, come le caratteristiche dismorfiche, la disostosi e la disabilità intellettiva, sono condivisi con i sintomi dell’α-mannosidosi, come osservato in un recente studio di Wiesinger e colleghi. È stato riscontrato che i pazienti affetti da α-mannosidosi presentano un fenotipo simile a quello dei pazienti affetti da MPS-I [ 7 ]. Presso l’Istituto per la Ricerca e l’Innovazione Biomedica (IRIB) è attivo un centro di ricerca e diagnosi per la MPS I tramite test biochimico e genetico.

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La malattia di Pompe, nota anche come glicogenosi di tipo II, è una rara malattia metabolica ereditaria causata da una carenza dell’enzima alfa-glucosidasi acida [ 1 ]. Questo enzima è essenziale per la degradazione del glicogeno nei lisosomi e la sua carenza porta ad un accumulo in determinate strutture cellulari, quali muscolo scheletrico, nel muscolo liscio, nel cuore e, in misura minore, nel sistema nervoso centrale [ 2 , 3 ]. Ne consegue una cascata di eventi patologici, tra cui l’alterazione dell’omeostasi cellulare, l’attivazione di vie infiammatorie e l’apoptosi cellulare (morte cellulare programmata). A seconda della gravità della carenza enzimatica, che a sua volta dipende dal tipo di mutazione presente nel gene GAA, le manifestazioni cliniche della malattia variano ampiamente. Si distinguono due forme. La forma infantile classica (IOPD) è la più grave e si manifesta nei primi mesi di vita. I neonati affetti presentano una grave cardiomiopatia ipertrofica, ipotonia muscolare generalizzata, distress respiratorio e ritardo nello sviluppo motorio [ 4 ]. Se non trattata, questa forma è solitamente fatale entro il primo anno di vita a causa di insufficienza cardiaca o respiratoria. Le forme a esordio tardivo (LOPD) includono quelle che iniziano nell’infanzia a partire dai due anni di età, nell’adolescenza o nell’età adulta. I pazienti con queste forme presentano una progressiva debolezza muscolare, in particolare nei muscoli della spalla e del cingolo pelvico, che può portare a difficoltà nella deambulazione e insufficienza respiratoria. La cardiomiopatia è meno comune nelle forme tardive, ma può essere presente in alcuni casi [ 5 ]. Queste manifestazioni sintomatiche sono un campanello d’allarme per il medico, che avvia un’indagine per diagnosticare la malattia di Pompe. Vengono eseguiti test biochimici su un campione sospetto e, se questo mostra un’attività enzimatica ridotta o assente, vengono eseguiti test genetici specifici per il gene GAA . Il test biochimico può essere eseguito su diversi tipi di campioni, incluso il sangue essiccato su carta da filtro (DBS), che consente uno screening iniziale non invasivo, particolarmente utile nei neonati, mentre il metodo di sequenziamento Sanger è il metodo di scelta per lo studio del gene GAA situato sul cromosoma 17 [ 6 ]. Purtroppo, mancano ancora dei biomarcatori specifici, ma la comunità scientifica continua la sua ricerca per consentire una diagnosi precoce e per trovare la chiave che potrebbe essere utile non solo per l’individuazione della patologia ma anche per monitorare la progressione della malattia dopo il trattamento [ 7 ]. Tuttavia per fare una diagnosi, è importante studiare il gene GAA per identificare le mutazioni che causano la malattia. Il sequenziamento Sanger sta diventando un potente strumento per la diagnosi clinica per analizzare l’intera sequenza genica e determinare le varianti presenti. Le mutazioni che interessano il gene GAA possono essere di diversi tipi, ad esempio mutazioni missenso, che sono cambiamenti di un singolo nucleotide che determinano la sostituzione di un amminoacido nella sequenza proteica. A seconda della gravità della mutazione, questa può portare a una perdita parziale dell’attività enzimatica (nelle forme tardive della malattia) o a una perdita quasi completa dell’enzima (nelle forme infantili gravi) [ 8 ].

Il CNR-IRIB di Palermo è attivo dal 2018 nella ricerca e diagnosi della Malattia di Pompe, una patologia rara da accumulo lisosomiale. Il gruppo guidato dal prof. Giovanni Duro riceve campioni da tutta Italia per studi genetici e biochimici. Gli studi puntano a migliorare la diagnosi precoce, comprendere le varianti genetiche e ottimizzare la terapia enzimatica sostitutiva (ERT). Ad oggi l’Istituto per la Ricerca e l’Innovazione Biomedica (IRIB-CNR) di Palermo gestisce un centro specializzato che riceve un migliaio di campioni di sangue annualmente per la conferma diagnostica, analizzando la carenza dell’enzima alfa-glucosidasi acida (GAA). L’obiettivo principale è ridurre il ritardo diagnostico, fondamentale per le forme ad insorgenza tardiva (LOPD) e infantile.

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Dal 2017 presso il Centro di Diagnosi e Ricerca di Malattie da Accumulo Lisosomiale dell’Istituto di Biomedicina ed Immunologia Molecolare del CNR di Palermo, studiamo anche le alterazioni enzimatiche e genetiche della malattia di Gaucher (GD, ORPHA355).

Si tratta di una malattia genetica rara: nella popolazione generale, la sua incidenza è compresa tra 1/40.000 e 1 / 60.000 nati, sebbene in alcune etnie risulta molto più diffusa, tra gli Ebrei Ashkenaziti l’incidenza della malattia arriva ad 1/800. La malattia di Gaucher è caratterizzata da uno spettro clinico estremamente variabile, possiamo distinguere tre fenotipi clinici principali. Il tipo 1 è la forma cronica e non neurologica, che rappresenta il 95% dei casi: si tratta di una malattia eterogenea, caratterizzata dall’associazione tra organomegalia (milza, fegato), patologia scheletrica (dolore, infarti ossei, osteonecrosi) e citopenia (trombocitopenia, anemia e, raramente, neutropenia). Il tipo 2 è la forma neurologica acuta, caratterizzata da una disfunzione del tronco cerebrale a esordio precoce (durante il primo anno di vita), a rapida evoluzione e con organomegalia. Il tipo 3 è la forma neurologica subacuta ed è caratterizzata da encefalopatia progressiva (aprassia oculo-motoria, epilessia e atassia), associata ai sintomi presenti nella malattia di tipo 1, ma con esordio nell’infanzia o nell’adolescenza.

Dal punto di vista eziologico la malattia di Gaucher è trasmessa come carattere autosomico recessivo ed è dovuta a mutazioni nel gene GBA1 (1q21) che codifica per la glucocerebrosidasi (GCasi), o glucosidasi beta acida. La funzione della glucocerebrosidasi è proprio quella di trasformare il glucocerebroside, sostanza derivante dalle cellule degradate, in zuccheri (glucosio) e grassi (ceramide) riutilizzabili. Come risultato di questa carenza, il glucocerebroside si accumula nei lisosomi dei macrofagi, che quindi crescono di dimensioni. Tali cellule prendono il nome di Cellule di Gaucher che si concentrano soprattutto nella milza, nel fegato e nel midollo osseo, alterando le normali funzioni di questi organi. Essendo una patologia autosomica recessiva, affinché il fenotipo clinico si manifesti, è necessario che entrambe le copie alleliche (quella di origine materna e quella di origina paterna) siano mutate pertanto il paziente affetto dalla malattia di Gaucher può essere omozigote per una singola mutazione o eterozigote composto (due mutazioni diverse, una nell’allele trasmesso dal padre ed una in quello trasmesso dalla madre). Molto raramente, la malattia di Gaucher può essere causata da una mancanza dell’attivatore della glucocerebrosidasi, la saposina C.

Anche nella malattia di Gaucher, come nella maggior parte delle patologie rare, sono stati evidenziati ritardi diagnostici o casi di misdiagnosi. Una diagnosi corretta e precoce è un fattore cruciale per iniziare il trattamento specifico della malattia, questa può essere eseguita tramite dosaggio dell’attività dell’enzima glucosidasi acida su spot o sui leucociti. L’indagine genetica è fondamentale per la conferma della malattia, per la prognosi e per la consulenza genetica. La ricerca del substrato non catalizzato su spot di sangue intero, rappresenta un goal-standard per il completamente diagnostico in quei casi dubbi e per il monitoraggio terapeutico.

Il trattamento specifico per la malattia consiste principalmente di due tipologie di terapie: quella enzimatica sostitutiva (ERT), basata sull’utilizzo della glucosidasi beta acida ricombinante e quella di inibizione del substrato, per via orale, che riequilibra il rapporto sintesi/degradazione del glucosilceramide, rappresentando uno stratagemma alternativo alla ERT, per migliorare gli effetti della malattia di Gaucher. Il nostro gruppo di ricerca utilizza metodiche enzimatiche e biomolecolari necessarie a diagnosticare la malattia e con la collaborazione dei clinici coinvolti si può agevolare il percorso diagnostico nei pazienti che hanno ricevuto un sospetto clinico di essere affetti da questa patologia rara.

La malattia di Anderson-Fabry (o Fabry) prende il nome dai due dermatologi che in maniera del tutto indipendente la descrissero per la prima volta alla fine dell’Ottocento (1). Si tratta di un disordine metabolico, da accumulo lisosomiale, caratterizzato dal deficit funzionale dell’enzima α-galattosidasi A (α-Gal A). Tale deficit determina un’alterazione del metabolismo di alcuni glicosfingolipidi, prevalentemente globo-triaosilceramide (Gb3) e lyso-Gb3, che di conseguenza si accumulano nei lisosomi di numerosi tipi cellulari, soprattutto nelle cellule dell’endotelio vascolare (2). Ciò provoca manifestazioni cliniche sistemiche e complicanze di natura renale, cardiaca e cerebrovascolare o una combinazione di esse, che possono portare, intorno alla quarta o quinta decade di vita, a una morte prematura (3). Dal punto di vista eziologico, la Fabry è una enzimopatia lisosomiale X-linked determinata da mutazioni nel gene GLA, che codifica per l’α-Gal A (2). Ad oggi sono state descritte circa 900 mutazioni in pazienti Fabry. Il sospetto della malattia viene avanzato in base ai dati clinici, a quelli anamnestico-familiari e infine confermato attraverso analisi genetiche e biochimiche quali l’individuazione dell’alterazione genica specifica e il dosaggio dell’attività dell’α-galattosidasi A, che può essere nulla o deficitaria. Anche la determinazione dei substrati dell’enzima, Gb3 e lyso-Gb3, fornisce un supporto diagnostico.

I primi sintomi possono manifestarsi in età diverse, anche se generalmente nel periodo infantile, e avere entità e decorsi differenti (3). Il quadro clinico classico della malattia di Fabry insorge generalmente già in età pediatrica con acroparestesie urenti. La compromissione del sistema nervoso autonomo è responsabile dell’alterazione della sudorazione, che diviene elemento critico in particolari situazioni come la febbre e lo sforzo fisico, momenti in cui, per il disordine della termoregolazione, si possono avere delle tipiche crisi di dolore. Anche le manifestazioni dolorose gastrointestinali, associate a diarrea alternata a senso di pienezza addominale, trovano spiegazione nel coinvolgimento del sistema vegetativo locale. La cute nella malattia di Fabry può manifestare i tipici angiocheratomi, espressi principalmente nelle aree della “mutandina” o, addirittura, come angiocheratoma corporis diffusum e la presenza di un linfedema, soprattutto degli arti inferiori. L’occhio, come in molte malattie neuro-metaboliche, è interessato con espressioni che vanno dalla tipica cornea verticillata, alla cataratta, alle teleangectasie della congiuntiva. L’accumulo di glicosfingolipidi nelle cellule renali ne compromette la funzione, portando a una nefropatia progressiva che è una delle caratteristiche più critiche della malattia. Nei pazienti Fabry il cuore presenta frequentemente un’ipertrofia ventricolare sinistra, apparentemente idiopatica, una diretta compromissione dell’apparato valvolare e di conduzione intracardiaca, con complicanze che vanno dall’insufficienza cardiaca alla patologia aritmica, che può portare a morte per infarto del miocardio (4). Oltre che la compromissione del sistema nervoso periferico, il paziente con malattia di Fabry presenta un coinvolgimento diretto dell’encefalo con stroke ischemici giovanili e possibili episodi emorragici.

Oltre al fenotipo classico, sono identificati un numero crescente di individui con un fenotipo attenuato, varianti atipiche (5, 6). In letteratura sono riportati numerosi casi di malattia di Fabry, a esordio tardivo e sintomatologia sfumata, che manifestano sintomi a carico di un solo organo. Anche le varianti atipiche sono associate a mutazioni esoniche e un’attività enzimatica residua può essere presente anche nei maschi. Gli individui di sesso femminile, di solito eterozigoti, i cui organi sono chimere di cellule normali e malate, a causa della lyonizzazione del cromosoma X, hanno, generalmente, sintomi meno evidenti e quindi di più difficile individuazione (7). Fino a qualche anno fa si riteneva fossero privi di sintomi ma in realtà anche le femmine possono presentare, nelle fasi tardive, disordini cardio- e cerebrovascolari della stessa gravità degli individui emizigoti (8).

La malattia di Fabry è considerata rara ma, come emerge dalla recente letteratura, sarebbe più giusto considerarla un disordine non comune, poco conosciuto (9). La diagnosi risulta ancora oggi difficile proprio per le peculiarità della malattia, che si presenta con manifestazioni cliniche sovrapponibili a quelle di altre patologie e un’ampia possibilità di diagnosi differenziali che coinvolgono diverse specializzazioni mediche. L’errore diagnostico è un rischio concreto che determina una sottostima del reale numero di soggetti affetti (10).

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Le malattie rare sono patologie che colpiscono un numero limitato di persone, ma che, nel loro insieme, rappresentano una sfida significativa per la sanità pubblica globale. Spesso di origine genetica, queste condizioni sono complesse e richiedono un approccio diagnostico e terapeutico altamente specializzato. Il nostro lavoro si concentra sulla ricerca e l’innovazione per migliorare la vita delle persone affette da queste patologie, con un’attenzione particolare a condizioni come la malattia di Fabry, la malattia di Pompe e la malattia di Gaucher.

Le basi genetiche e le sfide diagnostiche

La maggior parte delle malattie rare, incluse quelle lisosomiali come la Fabry, la Pompe e la Gaucher, è causata da mutazioni genetiche che alterano il funzionamento di specifici enzimi o proteine. Questi difetti genetici portano all’accumulo di sostanze dannose all’interno delle cellule, causando danni progressivi a organi e tessuti.

La principale sfida è la diagnosi precoce. A causa della rarità di queste condizioni e della variabilità dei sintomi, i pazienti spesso affrontano un lungo e difficile “odissea diagnostica”, che può ritardare l’inizio di una terapia efficace. La nostra ricerca si impegna a sviluppare metodi diagnostici più rapidi e precisi, come il sequenziamento genetico e il riconoscimento di biomarcatori specifici.

Approcci terapeutici innovativi

Una volta effettuata la diagnosi, la ricerca si concentra sullo sviluppo di terapie mirate. Le malattie lisosomiali, in particolare, hanno beneficiato di approcci terapeutici innovativi:

• Terapia di Sostituzione Enzimatica (ERT): è un trattamento che mira a rimpiazzare l’enzima mancante o non funzionante somministrando una sua versione ricombinante. È un approccio terapeutico efficace e consolidato per la malattia di Fabry e la malattia di Gaucher, riducendo l’accumulo di substrato e alleviando i sintomi. Anche per la malattia di Pompe la ERT ha rivoluzionato il trattamento, migliorando significativamente la funzione muscolare e la sopravvivenza.
• Terapia Genica: rappresenta la frontiera più avanzata. Si propone di correggere la causa della malattia inserendo una copia corretta del gene difettoso nelle cellule del paziente. Questa strategia ha il potenziale per offrire una cura definitiva in un’unica somministrazione.
• Farmaci chaperone: queste piccole molecole sono progettate per stabilizzare l’enzima difettoso, aiutandolo a raggiungere il suo corretto sito d’azione e ripristinare parzialmente la sua funzione. Sono un’alternativa terapeutica, in alcuni casi, per determinate mutazioni.

L’impegno nella ricerca sulle malattie rare non è solo un dovere etico, ma anche un’opportunità scientifica. Le scoperte fatte in questo campo spesso hanno un impatto più ampio, svelando meccanismi biologici fondamentali che possono essere rilevanti anche per malattie più comuni. Continuiamo a lavorare per tradurre la ricerca scientifica in speranza e soluzioni concrete per i pazienti e le loro famiglie.

L’oncologia è la branca della medicina dedicata allo studio, alla diagnosi e al trattamento dei tumori. Quando si parla di oncologia dei tumori cerebrali, si affronta una sfida particolarmente complessa, data la specificità e la delicatezza del sistema nervoso centrale. La ricerca in questo campo si concentra su un’approfondita comprensione delle basi biologiche di queste patologie e sullo sviluppo di terapie innovative.

Caratteristiche e sfide dei tumori cerebrali

I tumori cerebrali, come il glioblastoma, sono caratterizzati da un’elevata aggressività e da una notevole eterogeneità cellulare, che li rende resistenti alle terapie convenzionali. Una delle principali sfide è la cosiddetta barriera emato-encefalica, una rete di vasi sanguigni specializzati che protegge il cervello da sostanze potenzialmente dannose. Se da un lato questa barriera è vitale per il corretto funzionamento del cervello, dall’altro rende estremamente difficile il passaggio di molti farmaci chemioterapici, limitandone l’efficacia.

Approcci terapeutici e di ricerca

Per superare queste sfide, la ricerca si sta muovendo su diversi fronti:

• Chirurgia, Radioterapia e Chemioterapia: rimangono i pilastri del trattamento, ma vengono costantemente perfezionati. L’impiego di tecniche chirurgiche più precise e la radioterapia a fasci modulati permettono di massimizzare l’asportazione del tumore e di colpire le cellule cancerose con maggiore accuratezza, minimizzando i danni ai tessuti sani circostanti.
• Target Therapy (Terapia a bersaglio molecolare): si basa sull’identificazione di bersagli molecolari specifici, come proteine o vie di segnalazione, che guidano la crescita tumorale. I farmaci a bersaglio molecolare agiscono direttamente su questi meccanismi, offrendo un approccio terapeutico più selettivo e con meno effetti collaterali rispetto alla chemioterapia tradizionale.
• Immunoterapia: questo approccio rivoluzionario sfrutta il sistema immunitario del paziente per combattere il cancro. La ricerca si concentra sullo sviluppo di farmaci che rimuovono i “freni” che impediscono alle cellule immunitarie di riconoscere e attaccare le cellule tumorali, o su vaccini che addestrano il sistema immunitario a farlo.
• Terapia a Campi Elettrici (TTF): una tecnologia relativamente recente che utilizza campi elettrici a bassa intensità per interrompere la divisione delle cellule tumorali. Questo approccio non invasivo ha dimostrato di rallentare la crescita di tumori cerebrali come il glioblastoma, in combinazione con altri trattamenti.

La nostra ricerca mira a integrare queste diverse strategie per creare piani di trattamento personalizzati, basati sulle caratteristiche genetiche e molecolari di ogni singolo tumore, aprendo nuove speranze per la cura di queste complesse patologie.

Le malattie neurodegenerative e le malattie psichiatriche rappresentano due aree di grande complessità nella medicina moderna. Pur essendo tradizionalmente studiate come entità separate, la ricerca scientifica sta rivelando una crescente sovrapposizione nei loro meccanismi biologici e nei fattori di rischio. La nostra ricerca si concentra su questa intersezione per comprendere meglio le origini di queste condizioni e sviluppare approcci terapeutici più efficaci.

Le malattie neurodegenerative

Le malattie neurodegenerative, come l’Alzheimer, il morbo di Parkinson e la Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), sono caratterizzate dalla progressiva perdita di neuroni nel sistema nervoso centrale. Questo processo porta a un declino delle funzioni cognitive (memoria, linguaggio) e motorie (equilibrio, movimento). La ricerca si concentra sull’identificazione dei fattori scatenanti, come l’accumulo di proteine anomale (ad esempio, la proteina beta-amiloide nell’Alzheimer o l’alfa-sinucleina nel Parkinson) e il ruolo dell’infiammazione e dello stress ossidativo.

Le malattie psichiatriche

Le malattie psichiatriche, come la schizofrenia, il disturbo bipolare e la depressione maggiore, sono disturbi che influenzano il pensiero, l’umore e il comportamento. Nonostante le loro cause esatte non siano completamente note, la ricerca indica che sono il risultato di una complessa interazione tra fattori genetici, ambientali e biologici, inclusi squilibri nei neurotrasmettitori come la serotonina e la dopamina.

L’intersezione e il futuro della ricerca

La novità risiede nel riconoscimento di una stretta connessione tra queste due categorie di malattie. Evidenze crescenti mostrano che:

• Sintomi psichiatrici nelle malattie neurodegenerative: le persone con malattie neurodegenerative spesso sviluppano sintomi psichiatrici, come depressione, ansia o disturbi psicotici, molto prima dell’insorgenza dei sintomi motori o cognitivi.
• Fattori di rischio comuni: un’infiammazione cronica o uno squilibrio del microbiota intestinale possono contribuire sia al declino cognitivo che a disturbi dell’umore.
• Biomarcatori condivisi: alcuni biomarcatori genetici o biologici si stanno dimostrando rilevanti per entrambe le tipologie di patologie.

Comprendere questa interconnessione ci permette di esplorare nuove piste terapeutiche. Ad esempio, una terapia che mira a ridurre l’infiammazione o a ripristinare l’equilibrio intestinale potrebbe avere un impatto benefico su entrambe le condizioni. Questo approccio integrato mira a superare le barriere disciplinari per affrontare il problema in modo olistico, offrendo nuove speranze per la diagnosi precoce e il trattamento.